关于白杨素的抗肿瘤作用（二）
发布时间:2015-06-06 浏览次数：579
接着上次关于白杨素的抗肿瘤作用，现在从诱导细胞凋亡作用开始分析：
2．1 激活Bcl一2途径
Bcl一2癌基因是通过阻止细胞凋亡的早期环节而发挥作用的，可阻止或降低细胞皱缩、染色质 浓缩和DNA裂解的发生。Bax基因与Bcl一2癌 基因具有40％的同源性，但作用却与Bcl一2癌基因相反，起着加速细胞死亡的作用。研究发现，细胞中的Bax蛋白可自身形成同源二聚体，也可以和Bcl一2蛋白形成异源二聚体。当Bcl一2蛋白以同源二聚体的形式存在时，细胞趋于存活；但如果Bax大量表达并与Bcl一2蛋白形成异源二聚体或 自身形成同源二聚体时，则细胞趋于死亡。Bax过表达能对抗Bcl一2抑制细胞死亡的活性，在促凋亡因素刺激下，Bcl一2／Bax比值将决定细胞的死活。有研究表明，白杨素及其衍生物可通过与噻唑烷酮类化合物不同的方式激活过氧化物酶体增殖因子活化受体r(peroxisome pmliferator—activated receptor gamma，PPARr)，从而调节Bcl一2家族蛋白的表达，(Bcl一2下调，Bax上调)Bcl一2／Bax比 值下降，促进细胞死亡，发挥抗肿瘤作用。
2．2 抑制NF—KB信号传导通路
研究发现，NF—kB过度激活与许多病毒与非 病毒的恶性肿瘤有关，如肝癌、肺癌等，NF—kB导 致肿瘤的发生是因为细胞因子或其受体基因转录 的激活，阻断了凋亡。其次，NF—kB活化可直接 作用于DNA复制或具有促进CyclinD 1表达及Gl／ s转录功能使细胞过度增殖导致癌症的发生。NF — kB上调TRAF1和TRAF2的表达，阻断caspase一 8的激活，诱导Bcl一2。基因表达和抑制Bax基因 表达【9l。NF—kB还可以上调CyclinD1的转录，使 细胞周期进入s期，促进细胞生长，发挥其对抗凋 亡的功能。Blonska等报道，在鼠单核巨噬细胞 (RAw264—7)中，白杨素可以通过强烈抑制IkB 的降解，降低脂多糖(LPS)诱导的NF—kB在核内 的表达。
2．3 抑制PKB／Akt信号传导
PKB／Akt能够促进细胞生长，使锚定不依赖生 长能力增加，s期细胞增多，抑制细胞p27Kipl表 达，抑制细胞失巢凋亡。有研究表明超表达PKB／ Akt可以使细胞发生转化_l。。，在不同的肿瘤如胃 癌、卵巢癌、胰腺癌和乳房癌等均发现PKB／Akt的 过度表达[¨]，提示PKB／Akt在肿瘤细胞异常行为 中起重要的作用。众所周知，Bcl一2，Bcl—XI等蛋 白可促进细胞生长，而Bad，Bax等则促进细胞死 亡。Bcl一2家族同质二聚体或异质二聚体的形成 及平衡被认为是决定细胞死亡与生存的关键。 Bad是PKB的直接底物，PKB是强有力的Bad— SerB瞰酶。PI3K依赖性的PKB的激活，可以使 Bad—Serl36位点磷酸化，有效阻止Bad诱导的细胞 死亡。
实验显示，在U937白血病细胞中，通过PI3K 抑制剂LY294002有效的抑制了Akt的磷酸化，促进了U937白血病细胞的凋亡.
2．4 激活Caspase一3(Cpp32)
Caspase是一个半胱氨酸蛋白酶家族，Caspase 一3又称半胱氨酸蛋白酶一32(cysteine protease P32)在细胞凋亡的过程中起着关键性作用。细胞 凋亡的发生是一个复杂的Caspase家族引导的蛋 白酶级联反应过程，尽管对于不同的细胞或不同信 号传导途径诱发的凋亡过程中参与的Caspase有 所不同，但Caspase一3是细胞凋亡蛋白酶级联反 应的必经之路，也是凋亡的关键酶和执行者。基因 剔除实验和动物模型显示，阻断Caspase活性即阻 滞了体外和体内的细胞凋亡。Monasterio A等应用 FCM分析法和寡核苷酸DNA片段分析法发现白 杨素通过激活Caspase一3和Caspase一8，而不是 Caspase一9途径抑制人白血病细胞U937增殖。
